原文 | Bioactive Peptides:Applications and Relevance for Cosmeceuticals
作者 | T.N.Lima&C.A.P.Moraes

翻译 | 言雨潇

关于提取、分离、表征、分子合成这些技术，和分子结构这样的高级研究技术一样，在上个世纪下半叶得到了极大的发展和改进，因此，生物活性肽或者仿生肽也应运而生。

近年来已经合成了多种生物活性卓越的多肽，它们可以用于化妆品、食品、医疗、甚至免疫学等科学范畴。多肽已经占据了制药企业市场10%的份额，价值已达250亿美元，多肽的商业化发展速度快于小分子肽，截至2017年，全球药妆市场预计已创造约428亿美元的收入。

本文重点介绍了在功能性化妆品配方中使用的合成多肽，它们可以被命名为生物活性多肽、仿生多肽或局部多肽。

肽是氨基酸脱水缩合而成的短链。有些肽是人体自然产生，众所周知它们可以调控多种生理功能，包括在防御、免疫、应激、生长、稳态和生殖等多种生理过程中起信号/调节分子的作用。例如，有血管扩张、血管收缩和其他作用于细胞代谢的物质：

（1）表皮中含有一种P肽，这是一种含有11个肽键的肽，是一种强有力的血管舒张剂，有助于平衡细胞分化和更新；

（2）皮肤中发现的生长素肽（SOM）和神经肽Y（NPY，神经传递激素中的一种）分别可以作用于皮肤血管并引起血管舒张（通过促进组胺的释放）和血管收缩；

（3）脂肪细胞在真皮能够释放生物活性肽，称为脂肪细胞因子，如白细胞介素-6（IL - 6）、瘦素、抵抗素、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、酰化刺激蛋白（ASP）和脂联素；

（4）胰岛素可以看作是作用于细胞代谢多肽中的一个典型例子，因为它促进葡萄糖进入细胞内部，并与肝细胞、肌肉细胞和脂肪细胞发生相互作用。

另一方面，仿生肽是一种氨基酸序列与生理肽（氨基酸序列从10到15个不等的寡肽）相同的化合物，通过生物技术合成。它们通过与受体相互作用，来模拟生长因子、细胞因子的作用，从而具有临床效果，如延缓衰老。仿生肽的举例包括有乙酰十肽-3 （Rejuline）、寡肽-24 （CG-EGP3）、寡肽-34 （CG-TGP2）和寡肽-72 （Boostrin）。

生物活性肽或外用肽也都是合成的化合物，它们由“修饰过的氨基酸链”组成，这些氨基酸链会加强某些已知的生理功能，如增加皮肤的渗透性、稳定性、溶解性以及与细胞受体更好的相互作用。

此外，一些自然生理过程通过与特定多肽和蛋白质片段中发现的特定氨基酸序列的相互作用起到标记和调节的功能。因此，在这些技术的背景下，生物活性肽在药妆品中的应用前景愈来愈被看好。

无论是仿生的多肽还是生物活性肽，这些化合物都为预防、减轻、治疗皮肤屏障功能提供了临床方面的指导选择，如：衰老、色素沉着、体脂增加和发育性皱纹。这些多肽还可以刺激胶原蛋白和弹性蛋白的合成，改善创面愈合，增加成纤维细胞的增殖，并可作为生长因子，甚至是紧致剂。

生物活性肽可根据其在信号、载体和神经递质抑制肽中的作用机制进行分类。

本研究的目的是对生物活性肽进行文献总结，旨在描述其作用机制和在化妆品中的可能应用。这篇综述可以通过总结相关信息，从而对未来的研究有所帮助。

信号肽

信号肽具有可分为三个不同区域的结构：带正电荷的氨基末端区域（n区，1-5个长残基）；疏水中心域（h区，7-15残基）；和一个极性羧基末端域（c区，3-7个残基）。这类多肽非常重要，因为它能够打开蛋白通道，使合成的蛋白转移到特定的作用位点。

信号肽广泛的被应用于抗老化产品中，因为它们是一类能够刺激皮肤成纤维细胞增加胶原蛋白和弹性纤维的产生的肽。它们还可以作为生长因子，激活蛋白激酶C（决定性影响细胞生长和迁移）。

这样的刺激作用发生需要让肽的氨基酸排列在一个特定的模式，例如valine-glycine-valine-alanine-proline-glycine （VGVAPG），商业命名为棕榈酰寡肽®，作为弹性蛋白衍生肽结合胞质纤维母细胞受体。

Heptapeptide Acetyl-DEETGEF-OH

Heptapeptide Acetyl-DEETGEF-OH（perfect Peptide P7TM）是一种信号肽，通过刺激Nrf2依赖的抗氧化酶来保护细胞DNA。这种七肽是抑制因子Keap1的竞争性抑制剂，Keap1直接作用于转录因子Nrf2，负责清除自由基。通过纳米技术，开发的油包水制剂可以包含非常少量的肽（0.0014%），这些肽最初分散在乳木果油中。

在暴露于紫外线照射（UV）两个小时后，朗格汉斯细胞的体积缩小，更多只有安慰剂的皮肤上细胞被“晒伤”。相比之下，使用含有七肽的配方的受试者皮肤细胞的损耗减少了6%，受影响细胞的DNA损伤减少了20%。

该研究旨在验证该配方的有效性，由Suter及其合作者（2016）做出了研究。它是由米迪拜尔生物化学集团及其INCI（化妆品成分的国际命名法）商业化命名而来的，其名称为乙酰基七肽（和）氢化卵磷脂（和）甘油（和）乳木果（和）黄油（和）苯乙醇（和）乙基己基甘油（和）水。

寡肽- 68

寡肽- 68（β-WHITE™，其氨基酸序列：精氨酸-天冬门氨酸-甘氨酸-谷氨酸-异亮氨酸-亮氨酸-丝氨酸-苏氨酸-色氨酸-酪氨酸）是一个用于治疗黄褐斑的美白剂。

它通过降低酪氨酸酶的活性和“减慢”色素沉着过程的关键酶来抑制小眼相关转录因子（MITF）的作用，而MITF是黑素细胞分化的调节因子。作为一种信号肽，它在1.0%-2.5%的浓度下作用细胞，效果良好。

研究比较了对苯二酚（HQ）和寡肽-68与二乙酰波耳多碱（DAB）的作用，DAB能够稳定酪氨酸酶。将不同的水乳液配方（一种含有HQ，另一种含有肽和DAB）涂在40名志愿者的皮肤上；受试者暴露于受控制的辐射后，在治疗过程的第6周和第12周接受评估。

在最初的研究对象中，有38人完成了研究。分别有2.6%、76.3%和21.1%的受试者认为含有寡肽的配方具有轻微、显著或中等的美白作用，这些值高于含2%和4%浓度HQ的乳膏。

这种美白剂正成为化妆品研发中一个被频繁研究的课题。该产品由亚齐工业化学集团下属的Biotec公司以INCI的名称“水（和）丁二醇（和）氢化卵磷脂（和）油酸钠（和）寡肽-68（和）EDTA[21]二钠”进行商业化。

三肽-41

皮下脂肪细胞含有大量的脂质，每个脂质都与许多毛细血管相连。当这些脂肪细胞发生增生和过度肥大时，必然让周围的毛细血管和新生血管移位，否则随之而来的脂肪营养不良会导致皱纹的形成，从而导致蜂窝性组织炎。

Tripeptide-41 （Lipoxyn®）可以激活NF-kB，它是一种核转录因子能够促进肿瘤坏死因子α（TNFα），TNFα是能够引发脂解作用的细胞因子。该肽还降低了脂肪细胞分化时必需的转录因子C/EBP的表达。这个因子碰到PPARγ时，导致脂肪组织增生，该肽还能增加cAMP的浓度，cAMP是一种重要的细胞内信号因子，通过促进脂肪水解成甘油三酯而使脂质分解。

这种肽也是一种信号肽，但关于其有效性的研究很少。它由Pharma Special®生产，由Caregen代理，在肽和生长因子市场上全球领先的公司。相关研发人员的研究已经被报道了。如一项体内研究：使用一种含有5%该肽的乳剂，每周一次，持续8周，志愿者说他们的腰围减少了5厘米。

载体肽

载体肽负责运输和稳定铜、锰等微量元素，并将其运输到皮肤，使其被上皮细胞吸收。铜是众多被运输的金属之一，对伤口愈合有一定的作用，同时也是赖氨酰氧化酶、酪氨酸酶、超氧化物歧化酶的辅助因子，是胶原蛋白合成、黑色素生成和超氧化物歧化酶（抗氧化作用）所必需的成分。

此外，这些多肽有可以刺激关键酶的作用，例如三肽-铜复合物（铜肽GHK-Cu或铜三肽-1），它不仅运输铜，还增加组织中金属蛋白酶的水平，而这种酶负责降解细胞外基质的基本成分。

Simeon和合作者（2000）培养的皮肤成纤维细胞研究了GHK-Cu对合成金属蛋白酶（MMP-2）的影响。在他们的研究中，GHK-Cu处理的培养成纤维细胞显示MMP-2水平升高。MMP2 mRNA水平升高和组织金属蛋白酶抑制剂（TIMP-1和TIMP-2）分泌增加证明了这一点。GHK-Cu还负责细胞外基质的重构，因为它通过直接作用于创伤成纤维细胞来调节MMP的表达。

Finkley及其合作者（2005）对71名年龄在50 - 59岁之间的志愿者进行了为期12周的含有GHK-Cu的面霜的应用研究，结果显示其衰老的影响明显降低。在同一作者的另一项研究中，他们描述了该配方在41名志愿者眼睛上的应用，实验条件类似。与此同时，安慰剂和含有维生素K的对照组也被应用于受试者。两项研究都证明含有GHK-Cu的乳霜可以改善了皮肤的弹性和紧致性，同时也减少了细纹和深度皱纹。