原文：《Microbial biofilms and the human skin microbiome》

原文作者：Michael Brandwein

出自报刊：《Biofilms and Microbiomes》

摘 要

人体皮肤微生物族群对健康和疾病中发挥着重要作用。微生物的生物膜是与表面生长有关的一种具有明显特征的方式，表现出类似于生态群落行为的一种模型。此外，生物膜是某些皮肤病的关键因素。我们回顾了对皮肤微生物群落的认知是如何从某些微生物与疾病状态的早期联系，发展到揭示生物膜和微生物群落所带来的更全面、更复杂的理解。迅速发展更新的实验方法为研究开辟了新的天地。

介 绍

细菌为了使自己能够适应外界环境，会通过许多代谢变化，包括产生细胞外基质物质，以使细菌群落保持在一起，并通过群体感应来调控某些基因。在这种状态下，它们形成关系网络，使多细胞的功能成为可能，并在共同作用下导致分化和类似生态群落的生活方式，成为生物膜。细菌的生物膜为群落成员提供了有利的生存机制，从宿主的角度来看，这些机制往往会使细菌转变为毒性、发病原或对抗生素药物具有耐药性。

研究与皮肤相关且可培养的微生物，如金黄色葡萄球菌（S.aureus）、表皮葡萄球菌（S.epidermidis）、痤疮丙酸杆菌（P.acnes）、马拉色菌（Malassezia spp.）等，研究这些微生物已经几十年了，被阐明了它们对皮肤有着相关且重要的复杂分子机制。传统的微生物学和皮肤学研究已经反复指出痤疮丙酸杆菌和寻常性痤疮之间、金黄色葡萄球菌和特异性皮炎（AD）之间，以及马拉色菌与头皮屑产生之间都有着很强的相关性。

此外，许多与皮肤相关的微生物已经被研究了与它们有关的生物膜形成能力，并努力抑制这种生物膜的大量产生。尽管如此，皮肤微生物以及它们的生物膜状态与疾病之间的直接联系却是少之又少的。

本文综述了皮肤微生物群、皮肤疾病和典型皮肤致病菌的生物膜之间的关系。我们首先从一个典型微生物学观点来描述几种皮肤疾病和它们的微生物组成，然后总结由于下一代测序技术的出现，皮肤微生物学的进展情况，重点是常见的皮肤病。最后，我们讨论了基于前沿分子生物学技术的微生物皮肤疾病研究的未来方向。

生物膜

浮游生物形成生物膜状态的转变，始于微生物附着在一个表面上，这个表面可以是有生命的，也可以是非生物的。这些固定化的群落范围的大小不等，小到由数十个细胞聚集而成，大到包含数十万个细菌的大型生物膜。

细菌随后产生和分泌的各种化合物，可以巩固新生群落的附着和扩张能力，统称为细胞外基质。细菌生物膜的细胞外成分由多种生物聚合物组成，包括了多糖、DNA、蛋白质和脂质。

近年来，无机物也被证明在细胞外基质的组成中发挥了作用。生物膜状态对微生物群落提供了许多有利条件，主要是通过在一个通常的敌对环境中赋予一种受保护的生长方式，借此使生物膜群落对抗生物素显得不那么敏感。这种生物膜现象可能是由于通过细胞外基质的聚合物质来减少抗生素的扩散速率，或者是通过降低生物膜中细菌的新陈代谢能力，以及改变细菌的表面特征。

生物膜通常被发现于自然界中作为多物种或多种微生物的生物膜，共存于一个更广阔的群落中的更大框架内。与单一种类的生物膜一样，多种微生物的生物膜的形成受到许多因素的影响，包括生理化学的表面环境，宿主受体、营养物可用性、聚集模式，和局部免疫系统的活性。最后，在一个栖息环境内不同物种的共存同现可能涉及各种各样的种族间交流模式，包括群体感应。

在体外培养皮肤微生物中的单一种类生物膜，如金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌和痤疮丙酸杆菌已经进行了深度研究，但是对马拉色菌的生物膜仍未有相关研究。除此之外，与皮肤细胞有关的临界之间的种间交流也得到了揭示，包括痤疮丙酸杆菌的生长抑制和金黄色葡萄球菌被表皮葡萄球菌的生物膜所覆盖；然而，这些种间交流作用尚未与皮肤共生真菌有关，主要是与马拉色菌有关。

疾病、微生物、和生物膜

金黄色葡萄球菌和特异性皮炎

特异性皮炎（AD）或者特异性湿疹，对西方国家20%的儿童造成影响。这种疾病有周期复发性，如红肿、干燥和皮肤湿疹性损伤，这些因素甚至会显著地影响生活质量。人们提出了两种机制来解释这种疾病的发病机制：一种假设是存在免疫缺陷所导致的症状；而另一种则认为根源问题在于上皮细胞固有的屏障功能缺乏，导致典型的AD病变的免疫反应。

自1974年两因素首次联合以来，AD中的微生物金黄色葡萄球菌的病因学一直是许多研究的焦点。当时发现90% 的特异性皮炎患者皮肤上定植着金黄色葡萄球菌。从那以后，疾病与微生物之间的关联一直被证明，不管是抗生素这样的治疗剂应用，还是地理位置的环境因素。金黄色葡萄球菌的皮肤定植已被证实是通过多种免疫介导机制来加剧疾病状态，从而导致炎症和致敏。最近一项研究表明，在AD患者的皮肤中，金黄色葡萄球菌的数量在炎症爆发之前会有所增加（如图1所示）。

图1. AD的炎症特征是几种细菌的相关丰度的改变。a. 与健康皮肤相关的优势菌种（厚壁菌门、放线菌门、变形菌门和拟杆菌门）和葡萄球菌科（一种厚壁菌）的丰度。b. AD引起的生态失调，表现为细菌的多样性减少，葡萄球菌科占比的急剧增加。

此外，局部使用和/或全身使用抗生素已被证实对炎症的治疗有帮助，能进一步具体化AD中宿主-微生物关系的价值。

皮肤携带金黄色葡萄球菌对AD的影响

虽然大多没有从生物膜的角度进行研究，但似乎也很好地符合上述的生存特征。从医院环境和包括从病人身上的多个部位分离出来的金黄色葡萄球菌菌株，被证实是生物膜的生产者。

此外，从AD病变中分离出来的金黄色葡萄球菌绝大多数在体外被证明是强生物膜的产生者，刚果红染色证实皮肤上存在有生物膜。在另一项研究中，应用扫描电镜（scanning electron microscope ，SEM）观察AD患者角质层上的金黄色葡萄球菌生物膜，抗生物膜化合物法尼醇表现出能够降低AD患者皮肤上金黄色葡萄球菌的携带数量。这些结果表明，金黄色葡萄球菌环境因子的生物膜取向在AD的触发和进展中起着重要作用。

有趣的是，大约70年前，一群皮肤科医生提出，AD始于黏液堵塞了外分泌管，这28种黏液无疑是已知存在于微生物生物膜中的细胞外多糖。皮肤和毛囊中产生金黄色葡萄球菌生物膜的存在可能被证明是疾病严重程度的一个决定因素。

未完待续。。。